La población mundial está envejeciendo y los servicios nacionales de Salud se encuentran bajo mucha presión para hacer frente a las enfermedades relacionadas con la edad.

Se necesita innovación, conocimiento y experiencia que impulse los cambios necesarios para mejorar la prevención e implementar estrategias de intervención que contrarresten las alteraciones del metabolismo cerebral que acompaña al envejecimiento y trastornos relacionados. Por lo tanto, es prioritario garantizar la salud del cerebro durante toda la vida y durante el envejecimiento. Una estrategia para superar este desafío es establecer colaboraciones entre la academia y el sector privado. En esta línea, el programa europeo ETERNITY (https://projecteternity.eu) se constituyó como un consorcio de doctorado Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA Doctoral Network, referencia 101072759) y está formado por profesores e investigadores de las Universidades de Milán, Bonn, Burdeos y Salamanca con experiencia en el mundo académico, y empresas farmacéuticas especializadas en complementos alimenticios. La finalidad global de ETERNITY es contribuir al fortalecimiento de la capacidad de innovación europea mediante la formación de una selección de jóvenes investigadores.

El programa de investigación ETERNITY está centrado en el metabolismo cerebral, un área de investigación aún poco explorada. Con la experiencia complementaria de sus socios, ETERNITY ofrece excelentes oportunidades para caracterizar las vías del metabolismo cerebral que están deterioradas y así identificar nuevas dianas farmacéuticas y/o estrategias de intervención nutricional para contrarrestar el envejecimiento y sus trastornos relacionados.

Coordinado por el Profesor Nico Mitro (Universidad de Milán), ETERNITY comenzó oficialmente en marzo de 2023, si bien no fue hasta el mes de mayo de ese mismo año cuando se realizó el proceso de selección, mediante entrevistas personalizadas a un reducido grupo de candidatos pre-seleccionados en función de su curriculum vitae. El proceso concluyó con el reclutamiento de diez postgraduados procedentes de varios países europeos que comenzaron como estudiantes de doctorado en septiembre de 2023.

Dos de estos estudiantes se incorporaron en la Universidad de Salamanca bajo la supervisión conjunta del profesor Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), y de Ángeles Almeida, profesora asociada de esta misma universidad e Investigadora Científica del CSIC en el IBFG. El proceso de formación de los estudiantes se completará a los tres años, tras un intenso programa de formación experimental y estancias breves en distintos de los laboratorios y empresas farmacéuticas que conforman el consorcio, y culminará con la defensa de sus respectivas Tesis Doctorales.

La idea del programa es ofrecer a los jóvenes investigadores de ETERNITY capacitación en el campo del metabolismo cerebral durante el envejecimiento y mentalizarles sobre el valor potencialmente comercial y clínico de sus resultados de investigación.

El consorcio tiene un gran enfoque colaborativo, donde los estudiantes también recibirán un programa de formación en el que la metodología actual, la innovación y las habilidades transferibles a la industria son componentes clave. La idea es capacitar a los estudiantes para que tengan buenas oportunidades profesionales intersectoriales e interdisciplinarias. “Pretendemos proporcionarles una sólida base para abordar uno de los principales desafíos sociales de nuestro siglo, esto es: encontrar terapias para promover un envejecimiento cerebral saludable y retrasar la aparición de enfermedades neurodegenerativas”, asegura el Profesor Juan Pedro Bolaños.

Desde el punto de vista científico, el catedrático del IBFG explica que “el objetivo general de ETERNITY es identificar los mecanismos moleculares por los cuales el metabolismo cerebral responde a la influencia del estilo de vida, particularmente la dieta. El metabolismo cerebral es muy interesante a la vez que complejo de estudiar, dada su particular estructura formada por una intrincada red de cuatro clases de células neurales, esto es, neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y microglía. Cada una de estas clases celulares está especializada en funciones específicas distintas, lo que permite conformar un tejido constituido por un consorcio de células que trabajan de forma cooperativa con la finalidad última de hacer funcionar bien el cerebro”.

“Por ejemplo” —continúa—, “una característica primordial del cerebro es que consume una considerable proporción, alrededor del 20 %, del oxígeno que inspiramos. Siendo un órgano que pesa tan sólo el 2% del organismo, este consumo de oxígeno es muy llamativo, lo que explica las enormes necesidades energéticas del cerebro. Así, más de un 99 % del oxígeno consumido en el cerebro se utiliza para ‘quemar’ los combustibles metabólicos, es decir, los nutrientes que le llegan. El proceso de ‘quemar’ un combustible metabólico consiste, esencialmente, en oxidarlo completamente (produciendo CO₂ y H₂O) y tiene lugar en la mitocondria, el orgánulo celular altamente especializado en transformar muy eficientemente los nutrientes en energía”.

Por otro lado, tal y como señala el investigador, está aceptado que la principal fuente de combustible metabólico cerebral son los carbohidratos (glucosa), ya que aproximadamente el 25 % de la glucosa que circula por la sangre se consume en el cerebro: “Globalmente hablando, estas cifras nos sugieren que hay un exceso de glucosa frente al oxígeno consumido por el cerebro, lo cual se interpreta como que hay una proporción de glucosa (aproximadamente 5 puntos porcentuales de la glucosa consumida) que no se ‘quema’ en la mitocondria, sino que se utiliza por vías metabólicas que no consumen oxígeno. Una de estas vías es la glucólisis, uno de los procesos metabólicos mejor conservados entre las especies y que proporciona energía rápidamente a partir de glucosa sin necesidad de utilizar oxígeno”.

En este contexto, Bolaños señala que “los resultados de investigación de nuestro grupo en la Universidad de Salamanca, junto con las observaciones realizadas en otros laboratorios, han demostrado que, mientras que las neuronas son responsables del proceso oxidativo (es decir, el que requiere oxígeno por la mitocondria) de la glucosa, los astrocitos responden por el proceso no oxidativo (glucólisis). Lo que resulta llamativo es que el producto final de la glucólisis que llevan a cabo los astrocitos, es decir, el lactato, se transfiere hacia las neuronas, quienes lo terminan de oxidar en sus mitocondrias para extraer el máximo de energía posible. Por lo tanto, los astrocitos y las neuronas constituyen una única unidad metabólica cooperativa encaminada a optimizar el valor energético de la glucosa”.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que, dependiendo del área cerebral, este tejido está formado por un 40-80 % de lípidos, los cuales pueden formarse a partir de glucosa, contribuyendo así a explicar la proporción de glucosa que accede al cerebro, pero no se ‘quema’. De hecho, el metabolismo intracerebral de los lípidos está ganando mucha importancia en la investigación sobre el funcionamiento del cerebro, según afirma el científico de la Universidad de Salamanca, que añade que, “si bien una función de los lípidos cerebrales es estructural, por ejemplo, constituir la vaina de mielina formada por las membranas de los oligodendrocitos, en la materia blanca cerebral, esta idea está cambiando. Así, todas las células del cerebro almacenan lípidos en forma de pequeñas gotitas de grasa (lipid droplets), cuya función ha permanecido desconocida durante años”.

“Resultados recientes de nuestro grupo han demostrado que la acumulación de las gotitas de grasa en neuronas se produce en respuesta a una deficiencia en la maquinaria oxidativa de lípidos (lipofagia), y puede causar daño neuronal y neurodegeneración” —comenta el profesor—. “Sin embargo, los astrocitos son células metabólicamente muy activas y pueden consumir perfectamente sus propias gotitas de grasa y las que les llega transferidas desde las neuronas. Este proceso se realiza por una vía metabólica llamada ß-oxidación, que se produce en la mitocondria, si bien no consume oxígeno. El producto de la ß-oxidación de los astrocitos es, fundamentalmente, los cuerpos cetónicos (ß-hidroxibutirato y acetoacetato), moléculas solubles que podrían transferirse a las neuronas para usarlas (“quemarlas”) como combustibles metabólicos”.

Algo fundamental que resalta el experto es que la calidad de la dieta, así como los distintos regímenes dietarios, podría determinar el tipo de nutriente que alcanza al cerebro y por tanto modificar el metabolismo de sus células: “Por ejemplo, dietas ricas en grasas pueden producir, entre otros efectos, inflamación del otro tipo celular, la microglía. Así, la microglía es un tipo celular especializado en la defensa cerebral frente a las invasiones potencialmente tóxicas para el resto de las células neurales. Para ello responden mediante la inflamación, proceso que tiene como finalidad contribuir a eliminar el agente tóxico. El hecho de que el tipo de dieta module la inflamación en la microglía es un signo de que la calidad de la dieta debe cuidarse muy bien”, asegura.

En este contexto, Bolaños concluye: “En el consorcio ETERNITY nos proponemos investigar, desde diversas aproximaciones experimentales, las alteraciones de este delicado y bien coordinado balance metabólico entre los distintos tipos celulares del cerebro producidas por las distintas costumbres dietéticas a lo largo de la vida. Entre los distintos miembros del consorcio estudiamos los efectos de la calidad (por ejemplo, dieta rica o pobre en grasas) y régimen (por ejemplo, alimentación ad libitum o restricción calórica o intermitente) sobre los mencionados procesos. Dada la imposibilidad de investigar estos aspectos en humanos, es imprescindible utilizar animales de experimentación, que en este caso es el ratón de laboratorio, para lo cual, naturalmente disponemos de todas las licencias aprobadas por el comité de bioética y refrendadas por los organismos oficiales competentes. Esperamos poder reportar los resultados dentro de unos tres años”.